【ESMO Asia】FLAURA研究：奥希替尼总体延长PFS及ORR

2017年11同月，FLAURA数据库比对继2017年ESMO决议之前，来得新结果再次唱响在新加坡隆重举行的ESMO Asia决议。结果纯示，针对初治的EGFR特异性乙型肝炎、中会后期NSCLC病症，奥希替尼在延长病症PFS和接下来反之亦然星期等总体纯着优于新标准EGFR-TKI，并在多个亚组成员比对中会维持PFS绝对优势。此外，奥希替尼与新标准TKI（吉非替尼、厄洛替尼）的制剂兼容性相当。来得新的数据库表明了FLAURA数据库比对交叉化疗的充分性。129由此就其给与新标准TKI化疗、纯现传染病困难重重的病症中会，有55由此就其(43%)病症改为给与免费的奥希替尼防区化疗，其中会，48由此就其（87%）为数据库比对交叉至控制组成员（30由此就其病症在数据库比对报告截止同月份之时仍在施用奥希替尼，仅有18由此就其病症暂时施用），另外7由此就其（13%）病症虽然引退临床数据库比对、但仍在再次给与奥希替尼化疗。值得临床医师注意到的是，奥希替尼组成员和新标准TKI化疗组成员各有56由此就其（20%）、84由此就其（31%）的病症尚得以给与原始的防区化疗，指引我们能够示范重新考虑不同消除剂制剂的化疗急于和施用左至右等疑虑，着重重新考虑是一定会须要使用最佳的制剂、或是移去最佳的制剂作为传染病入院时的杀手锏。数据库比对背景：基于多项III期抗病毒，现阶段范本已明确提出，对于EGFR特异性乙型肝炎的中会后期非小细胞心脏病（NSCLC）病症，现在的队内新标准化疗方案为九代、二代EGFR-TKI消除剂药。但在给与EGFR-TKI化疗的处理过程中会，超过50%的病症会纯现EGFR T790M的抗药性特异性。第三代的EGFR-TKI奥希替尼（Osimertinib）可以极高选择性地消除EGFR敏感特异性和T790M特异性所导致的抗药性。现在并未获批可用EGFR-TKI抗药性后、T790M特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC病症。此外，既往的数据库比对也推测奥希替尼具有纯着的内皮细胞孔洞作用，可可用并入大脑移转到的中会后期NSCLC病症。根据临床前数据库和始自抗病毒结果，奥希替尼可以作为EGFR特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC病症的队内化疗方案。在奥希替尼的I期抗病毒AURA数据库比对中会，初治的EGFR特异性型中会后期NSCLC病症给与80 mg（n = 30）或160 mg（n = 30）qd奥希替尼化疗。结果纯示，入组成员病症的整体充分减缓率（ORR）曾达77%，中会位无困难重重生存期（PFS）可曾达20.5个同月；其中会，施用80mg奥希替尼组成员的病症、中会位PFS为22.1个同月 (95% CI = 13.7 - 30.2)，施用160mg奥希替尼组成员的病症、中会位PFS为19.3个同月 (95% CI = 13.7 – 26.0)。奥希替尼化疗此后，传染病困难重重后的血清发现地(n = 38)系统对纯示，入组成员病症尚未纯现EGFR T790M抗药性特异性。数据库比对建筑设计：FLAURA数据库比对建筑设计参看上图1。其入组成员新标准为：（1）>=18岁；（2）PS评分0 – 1；（3）EGFR 19核苷酸遗漏或21核苷酸L858R特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC；（4）既往尚未给与系统性抗化疗或EGFR-TKI消除剂化疗；（5）如病症不存在传染病稳定的CNS移转到，可以入组成员。数据库比对共入组成员556由此就其病症，经EGFR特异性长时间（19核苷酸遗漏vs. 21核苷酸L858R特异性）和种族（美国人vs. 非美国人许多人）分层后、随机进入奥希替尼组成员（80mg，施用，qd）或新标准EGFR-TKI化疗组成员（吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg，施用，qd），2组成员分别设为279由此就其和277由此就其病症。化疗此后，根据RECIST 1.1、每6周评估一次传染病长时间，直至传染病困难重重。FLAURA数据库比对的首要起点为PFS，次要数据库比对起点包括充分减缓率（ORR）、传染病接下来反之亦然星期（DOR）、反之亦然上述情况、OS、制剂毒性等。上图1. FLAURA数据库比对建筑设计流程上图数据库比对结果：1. 入组成员病症孔径资料：奥希替尼组成员和新标准TKI化疗组成员的孔径特征非常大多衡。其中会，奥希替尼组成员有19由此就其CNS移转到乙型肝炎的病症，新标准TKI化疗组成员有23由此就其CNS移转到乙型肝炎的病症；2组成员的EGFR特异性类型属相同，EGFR 19核苷酸遗漏和L858R特异性的病症大多分列63由此就其、37由此就其。2. 首要数据库比对起点——PFS：入组成员556由此就其病症中会，纯现342个血案数，数据库评量为62%；其中会，奥希替尼组成员为136个血案数（占总49%），新标准TKI化疗组成员206个血案数（74%）。2组成员的中会位PFS分列18.9个同月 (95% CI = 15.2 - 21.4)、10.2个同月 (95% CI = 9.6 - 11.1)（HR = 0.46，95% CI = 0.37 - 0.57)（p<0.0001）（参看下上图）。从数据库比对亚组成员比对可以看到（参看下上图），即使以不同年龄、性别、种族、吸烟长时间、PS评分、是否不存在CNS移转到、EGFR特异性类型、cDNA系统对EGFR特异性长时间等因素分组成员，奥希替尼大多纯示了与新标准TKI化疗相比、来得佳有效延长PFS的绝对优势。其中会，以是否不存在CNS移转到为分层的亚组成员比对纯示（参看下上图）：CNS移转到乙型肝炎的中会后期NSCLC病症(n = 116)中会，奥希替尼组成员的中会位PFS为15.2个同月 (95% CI = 12.1 - 24.4)、9.6个同月 (95% CI = 7.0 - 12.4)（HR = 0.47，95% CI = 0.30 - 0.74)（p=0.0009）；不不存在CNS移转到的中会后期NSCLC病症(n = 440)中会，奥希替尼组成员的中会位PFS为19.1个同月 (95% CI = 15.2 - 23.5)、10.9个同月 (95% CI = 9.6 - 12.3)（HR = 0.46，95% CI = 0.36 - 0.59)（p<0.0001）。3. 次要数据库比对起点：首先，充分减缓率总体（参看下上图）。奥希替尼组成员和新标准TKI化疗组成员的充分减缓率分列80%（95% CI = 75 - 85）、76%（95% CI = 70 - 81）。奥希替尼组成员的CR、PR、SD分列3%、77%、17%。2组成员的中会位接下来反之亦然星期分列7.2个同月 (95% CI = 13.8 - 22.0)、8.5个同月 (95% CI = 7.3 - 9.8)。根据入组成员病症的评估就其（参看下上图），奥希替尼组成员的加大比由此就其明纯极大于新标准TKI组成员，且增大的病症比由此就其较少。其次，总生存总体（参看下上图）。556由此就其入组成员病症中会，共有141个失踪血案，数据库评量为25%。其中会，奥希替尼组成员有58由此就其失踪病症（21%），新标准TKI化疗组成员有83由此就其失踪血案（30%）。2组成员的中会位OS大多尚未超出（HR = 0.63，95% CI = 0.45 - 0.88；p=0.0068)（备注：25%的数据库评量立即超出p<0.0015才具有统计学差异，故FLAURA数据库比对的OS曲线暂无统计学差异）。数据库比对进行处理过程中会，新标准TKI化疗组成员的病症如纯现传染病困难重重且不存在EGFR T790M特异性乙型肝炎，可交叉至奥希替尼组成员。至数据库截止日之时，奥希替尼组成员和新标准TKI化疗组成员各有141由此就其(51%)和64由此就其 (23%)病症仍在其给与随机化疗组成员的化疗方案（参看下上图）。经RECIST评估为传染病困难重重的病症中会，2组成员各有82由此就其（29%）和129由此就其（47%）给与了后线的抗化疗。129由此就其给与新标准TKI化疗的病症中会，有55由此就其(43%)病症改为给与免费的奥希替尼防区化疗，其中会，48由此就其（87%）为数据库比对交叉至控制组成员（30由此就其病症在数据库比对报告截止同月份之时仍在施用奥希替尼，仅有18由此就其病症暂时施用），另外7由此就其（13%）病症虽然引退临床数据库比对、但仍在再次给与奥希替尼化疗。由此就其，FLAURA数据库比对的交叉化疗非常充分。另外，由于临床上不存在传染病失踪、制剂相关毒副反应、身体耐受性下降等原因，较多病症尚得以有机会给与防区化疗。从下上图的FLAURA数据库比对总结数据库中会可以看到，奥希替尼组成员和新标准TKI化疗组成员各有56由此就其（20%）、84由此就其（31%）的病症尚得以给与原始的防区化疗。而在尚未给与后线抗化疗的病症中会，2组成员的失踪由此就其数分列33由此就其（12%）、46由此就其（17%）。由此就其，临床医师在化疗开始时一定会向病症及家属充分表明不同消除剂制剂的绝对优势以及化疗急于、制剂应用左至右等疑虑，着重重新考虑是一定会须要使用最佳的制剂、或是移去最佳的制剂作为传染病入院时的杀手锏。第三，制剂兼容性总体。奥希替尼组成员、新标准TKI化疗组成员纯现3级及3级以上不良反应的由此就其数分列94由此就其（34%）、124由此就其（45%），潜在制剂相关的不良反应分列49由此就其（18%）、78由此就其（28%）。2组成员的不良反应患病率整体较低。其中会，奥希替尼组成员中会最为常见的、3级及3级以上的不良反应依次为腹泻、食欲下降、QT间期延长等。对比2组成员的不良反应患病率可以看到，奥希替尼组成员中会，痤疮样皮炎、AST升极高、ALT升极高大多纯着低于新标准TKI化疗组成员。奥希替尼在保护肝功能、下降皮肤反应等总体具有非常纯着的绝对优势。数据库比对结论：首先，与新标准TKI（吉非替尼、厄洛替尼）相比，奥希替尼大多能够纯着延长EGFR特异性乙型肝炎的NSCLC病症的PFS受惠、下降54%的传染病困难重重可能性（HR= 0.46，95% CI= 0.37 - 0.57； p<0.0001）、延长病症的接下来减缓星期(中会位 17.2 个同月vs. 8.5 个同月)。CNS移转到乙型肝炎、阴性的亚组成员许多人中会，奥希替尼大多纯示了其延长PFS受惠的绝对优势。第二，中会期OS比对虽然尚未超出中会位生存数据库，也可看到奥希替尼在延长OS受惠的趋势HR= 0.63，95% CI= 0.45 - 0.88； p=0.0068)。虽然奥希替尼组成员纯现3级及3级以上不良反应的患病率及因制剂毒性而终止化疗的患病率大多低于新标准化疗组成员，但总体而言，奥希替尼的制剂兼容性与新标准TKI大致相当。综上所述，奥希替尼可以作为EGFR特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC病症的新型队内新标准化疗方案。录像专家点评虽然对于EGFR特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC病症，九代、二代TKI已然成新标准化疗方案。但是新标准TKI化疗处理过程中会纯现T790M抗药性特异性的患病率可曾达50%，导致TKI化疗失败。基于其始自临床数据库比对数据库，奥希替尼并未获批应可用EGFR-TKI化疗失败后T790M特异性乙型肝炎的中会后期NSCLC病症，并且奥希替尼化疗此后，传染病困难重重后的血清发现地(n = 38)系统对纯示，入组成员病症尚未纯现EGFR T790M抗药性特异性。此外，CNS活性可维持大脑移转到病症的生存受惠。此次公布的FLAURA数据库比对结果纯示，在初治的EGFR特异性型中会后期NSCLC病症中会，奥希替尼可纯着延长的亚组成员比对也推测了奥希替尼可纯着延长病症的PFS受惠（2组成员的中会位PFS分列18.9个同月vs. 10.2个同月，p<0.0001），并提极高充分减缓率（2组成员的ORR分列80%、76%）及中会位接下来反之亦然星期（2组成员DOR分列7.2个同月、8.5个同月)。多项亚组成员比对中会，奥希替尼组成员的PFS受惠仍能接下来，尤其是在大脑移转到乙型肝炎的病症中会。虽然现在FLAURA数据库比对的OS数据库尚不明朗，但从OS曲线可以看出奥希替尼组成员取向于有来得多的OS受惠。我们可以看到，基于奥希替尼的始自数据库及FLAURA的数据库，对于初治的EGFR特异性型中会后期NSCLC病症，奥希替尼可以作为可选的队内新标准化疗方案。